Once meses después de estrellar su coche en la casa de Cuddy, House está en prisión penando por su delito. Sin embargo, obtendrá la libertad condicional si logra mantenerse fuera de problemas durante cinco días, pero es presionado por una pandilla para que les consiga veinte píldoras de vicodina antes de que salga. También debe tratar con su compañero de celda psicópata y con otro preso que muestra extraños síntomas. House debe hacer todo bien antes del viernes o no logrará salir de prisión.
Foreman, quien se ha convertido en el nuevo director médico del Princeton Plainsboro libera a House de prisión para que le ayude a descubrir en solamente doce horas qué anda mal con los pulmones de un donante, que comenzaron a fallar justo antes del trasplante. House se encuentra con que todo su antiguo equipo se fue del hospital y su oficina ahora es un despacho de ortopedia. Ha sido reasignado en un pequeño cubículo y la única ayuda que tendrá será una tímida pero brillante residente, la Dra. Chi Park. Mientras trata de resolver el caso, House trata de reconectarse con Wilson, después de un frío reencuentro.
House recibe el caso de un millonario quien se desmaya repentinamente después de hacer una gran donación a una fundación. El equipo descubre que el paciente ha estado regalando todo su dinero desde hace un tiempo, y House considera su generosidad (altruismo) un síntoma. Mientras tanto, la Dra. Adams (que House conoció como la doctora de la prisión) vuelve y él trata de que se una al equipo, así como busca el regreso de Trece, quien ha dejado la medicina para buscar su felicidad. Entre tanto, Adams y Park tienen problemas para llevarse bien después de conocerse.
Un CEO cae misteriosamente enfermo pocos días antes de que firme un contrato que trasladará su compañía a China, perjudicando a un montón de trabajadores. House tratará de hacer una transacción de negocios turbia con su paciente rico, pero cuando empeora el estado de este, el equipo debe trabajar día y noche para salvar su vida. Al mismo tiempo, Park se prepara para su audiencia con la Comisión Disciplinaria presidida por Foreman, y Adams, viendo la visión de empresa de negocio del paciente, revela sus sentimientos más profundos acerca de la lealtad.
Un hombre muy respetado en su comunidad se derrumba de repente, y en el proceso de diagnóstico de sus síntomas, el equipo descubre que el paciente ha estado ocultando secretos oscuros y deshonestos sobre su vida personal y profesional. Pero cuando el paciente confiesa abiertamente sus supuestas fechorías a su familia y la comunidad, compromete sus posibilidades de recibir el tratamiento médico adecuado. Mientras tanto, House no se detendrá ante nada para manipular a Taub a tomar una prueba de ADN y probar que puede que él no sea el padre de sus dos hijas de 6 meses, ambas de diferentes madres.
Un adolescente, tratando de seguir los pasos de su difunto padre como payaso de fiesta, en pleno acto le ocurre una parálisis parcial. El equipo indaga en la historia del presunto difunto padre al necesitar un donante de médula ósea. Entre tanto, House busca formas creativas para eliminar el monitor de su tobillo para que pueda asistir a un combate de boxeo en Atlantic City. La historia paralela en las horas de clínica se trata de un paciente que está convencido de que sufre de diabetes. Por otra parte, Taub se enfrenta a una difícil decisión cuando su ex-esposa Rachel le dice que quiere mudarse al otro lado del país (con su hija pequeña y su pareja), amenazando su relación paternal con la niña.
El equipo recibe el caso de Iris, una chica adolescente, que sufre de anafilaxis repentinas, sin tener ninguna alergia y que ningún médico puede explicar. Sin embargo, House se interesa más en el caso de la misteriosa muerte de Drew (el hijo de uno de sus compañeros de terapia de manejo de ira), un niño de 4 años cuyos riñones y pulmones colapsaron causándole la muerte, sin que el niño haya mostrado otros síntomas previamente. La enfermedad subyacente no fue descubierta por falta de un diagnóstico correcto. A pesar de que la muerte del niño ocurrió hace cinco años, House se obsesiona por conseguir el diagnóstico, poniendo en riesgo su libertad condicional; mientras que su paciente adolescente parece tener oscuros secretos que puede llevar al equipo a la respuesta que buscan.
Un fiscal sufre de lo que él cree que es un paro cardíaco durante un interrogatorio en el estrado de los testigos. El diagnóstico preliminar del equipo es hiperansiedad, pero cuando Adams y Park investigan en la casa del paciente encuentran un arsenal escondido de armas de fuego y descubren un trastorno psicológico más alarmante y profundamente arraigado. Además, Wilson se obsesiona con demostrar que House está escondiendo un arma en su casa, lo que lleva a un enfrentamiento de ingenios entre los dos; Park poco a poco sale de su caparazón social y la falta de relaciones amorosas de Foreman consigue el interés de Taub y Chase.
Un paciente con Alzheimer visita el Princeton Plainsboro, como parte de un ensayo de medicamentos del hospital, pero cuando inexplicablemente sufre de vómitos violentos y un carácter cada vez más explosivo, el equipo comienza a desentrañar un conflicto más profundo en el matrimonio entre el paciente y su esposa obediente. Asimismo, House y Foreman tienen unos enfrentamientos, y Wilson trata a un paciente que afirma estar en un matrimonio casto.
El equipo trata a una joven menor de edad (Bridgit Mendler) con síntomas que empeoran, y necesita una cirugía invasiva que requiere el consentimiento de un adulto. House y Adams discuten sobre si deben informarle a Servicios sociales. La paciente confiesa que huyó de casa después de tener un conflicto acerca de quién se haría cargo de su madre, ya que es una adicta en rehabilitación. Pero cuando su madre aparece en el hospital, se revela una relación más compleja. La madre aparecida debe dejar su pasado de lado y tomar la mejor decisión para su hija. Mientras tanto, Taub pasa un difícil momento tras no poder conectarse con sus dos hijas y House amenaza con tratar de aprovecharse de Foreman y su relación con una mujer casada.
Cuando en un incidente violento con un paciente Chase queda mortalmente herido, House y el equipo se encuentran en revisión por el Dr. Walter Cofield, antiguo mentor de Foreman y actual jefe de neurología. House y cada integrante del equipo contarán los detalles del incidente dramático y potencialmente catastrófico.
La experiencia cercana a la muerte que sufrió Chase le hace cuestionarse si debe volver a trabajar en el equipo de House. Foreman lo convence de que vuelva al hospital, pero él vuelve a la clínica y toma el caso de una monja a punto de hacer sus votos, pero ella empieza a vomitar y presentar síntomas neurológicos. Chase se acuesta con ella y cuando amanece, él la tiene que llevar al hospital de inmediato y realizarle cirugía. Adams y Taub cuestionan si Chase debe realizarla, debido a que su objetividad está comprometida. Finalmente éste regresa al equipo de House.
Un consejero matrimonial colapsa durante una presentación. Mientras es diagnosticado, empieza a mostrar profundos cambios en su comportamiento. Mientras, Dominika, la ucraniana que se casó con House con el fin de conseguir aprobación legal para residir en el país, regresa y le promete una considerable suma de dinero a House si le ayuda a fingir un matrimonio para engañar a las autoridades y lograr su cometido.
Un hombre ciego independiente es ingresado en el hospital después de sufrir alucinaciones auditivas, y pronto empieza a toser sangre. Sin embargo, su tratamiento podría dejarlo más discapacitado que antes. Mientras tanto, la madre de House lo sorprende en el Princeton Plainsboro para hablarle acerca de una nueva relación.
Un soldado regresa desde el extranjero, acusado de traición a la patria después de lanzar un video que muestra a soldados matando a civiles. Se desploma y es llevado al Princeton-Plainsboro. Pronto se niega a recibir tratamiento hasta que tenga la oportunidad de explicar su decisión al mundo. Mientras tanto, Adams sospecha que House está gravemente enfermo, lo cual lleva a una polémica con el resto del equipo, Wilson y Foreman, que finalmente resulta ser una manipulación de parte de House.
House y su equipo toman el caso de un jugador de la liga menor de hockey, que empezó a toser sangre después de una pelea sobre el hielo. Mientras tanto, House revela un gran secreto del pasado de Wilson, y Park y su abuela Popo se mudan temporalmente con Chase, tras una pelea de la primera con su madre.
Un hombre, es admitido en el hospital cuando empieza a llorar sangre, pero el equipo sospecha que hay un componente neurológico, cuando se encuentran con su "novia", una muñeca hinchable muy realista de la que se ha enamorado. Mientras tanto, House se alía con Dominika para estropear el matrimonio de su prostituta favorita, que resultó ser un engaño de esta, puesto que ya no consideraba correcto el seguir brindándole servicios a House.
House y su equipo atienden el caso de un niño con ascendecia Hmong que sufre de terrores nocturnos. House manipula a Chase y Park haciéndoles ver que tienen fantasías el uno con el otro, mientras que el abuelo del niño intenta realizar un exorcismo en el hospital para curarlo. Dominika se entera de que House le ocultó la carta de residencia, y lo abandona. Al final del episodio, Wilson revela a House que tiene cáncer.
Una niña de seis años de edad con un trastorno genético poco común es admitida en el hospital después de sufrir una hemorragia nasal y la pérdida de la consciencia. Foreman encomienda el equipo y el caso bajo el asesoramiento de la madre, que es también una experta en la enfermedad de su hija. Mientras tanto, Wilson decide realizar un tratamiento radical y potencialmente fatal para tratar su cáncer, House al principio está en desacuerdo, pero luego accede a tratarlo él mismo en su propia casa.
Treiber, un médico forense del Princeton-Plainsboro sufre un lapsus durante una necropsia y solo quiere ser tratado por House ya que es el de mejor desempeño médico de todo el hospital y por lo tanto es el unico en quien confia. El odia a Chase debido a que hace 8 años el habia solicitado empleo con House, pero debido a que el padre de Chase uso sus influencias para que este fuera contratado, no pudo y desde entonces le guarda un gran rencor. Wilson obliga a House a realizar un viaje de tres días antes de realizar la tomografía que decidirá su destino, durante el cual adpota un alter ego despreocupado e impulsivo. Mientras tanto, Chase toma el mando, pero un error de diagnóstico lo hace ser relevado del caso por Foreman. Chase no hace caso y resuelve el caso. Foreman finalmente le otorga a Chase su propio equipo, pero este lo rechaza y renuncia al hospital y la tomografía de Wilson muestra resultados que dejan impactado a House.
Un animador se admite con mareos y hemorragias nasales, pero el equipo pronto descubre que él escucha la voz de su hermano muerto, mientras intentan decidir cuál de sus síntomas son de naturaleza psicológica. Mientras tanto, House y Wilson lidian con el hecho de que el tratamiento contra el cáncer falló, Wilson decide dejar el tratamiento y morir con dignidad, pero House intenta por todos los medios convencerlo para seguir la lucha. Mientras tanto, House se toma personal una invitación al hockey de parte de Foreman y arroja los boletos por el excusado, lo cual ocasiona una inundación en el hospital y su eventual condena a seis meses en prisión, cuando a Wilson solo le quedan cinco meses de vida.
House no logra evitar su condena y desaparece del hospital. Despierta en un edificio en llamas, después de haber consumido heroína con un expaciente suyo adicto a las drogas, el cual está ahora muerto. En medio de la desesperación, House alucina a personas de su pasado que lo ayudarán a resolver el acertijo de cómo fue que llegó a su situación actual, asimismo reflexionar sobre sus problemas y la cuestión de si vale la pena seguir viviendo o dejarse morir entre las llamas. Finalmente decide la vida y se las arregla para cambiar los registros dentales con los de su paciente, quedando House legalmente muerto. Chase toma el mando de un equipo que consiste solo de Park y Adams, Taub disfruta su vida con sus hijas y mujeres, Cameron tiene una nueva relación y un bebé, y Foreman eventualmente se da cuenta de que House sigue con vida y sonríe tranquilamente en su oficina. Mientras tanto, House y Wilson se proponen a disfrutar los últimos meses de su amistad, y conducen en motocicletas a través de un camino a las afueras del estado.
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